El descubrimiento de la plata de Zacatecas plantó en el lugar un núcleo aislado de colonizadores españoles en medio de tierras y pueblos bastos y desconocidos. Al aumentar éste núcleo en poblados y en producción mineral, las necesidades de transporte llegaron a ser preocupación vital de mineros, mercaderes y gobierno por igual. Desde lejanos poblados y ranchos del sur hubo que adentrar las necesidades de las operaciones mineras de los poblados que con ellas surgieron. La nueva producción recorrió caminos bien definidos y fáciles de recorrer, si se quería que el metal llegara con seguridad a las fundiciones del sur y a las casas reales de contabilidad. La planeación y construcción de carreteras a través de las vastas extensiones no pacificadas de la gran chichimeca, indispensable para la explotación de las nuevas riquezas, estaban ya iniciándose en 1550, y durante las décadas subsiguientes ésta labor fue importantísima en actividad por la búsqueda de la plata.

Los caminos que debieron su existencia a éstas necesidades se convirtieron en la puerta tangible y más visible de la permanente intrusión del hombre blanco en las tierras de los chichimecas. Los nuevos caminos, cada vez más transitados, atrajeron la atención de las tribus nómadas mucho más que los pocos campos mineros del norte. Atravesando las tierras de muchas tribus, el tránsito estaba constantemente a la vista y al alcance de grupos sucesivos de curiosos aborígenes. El interés de estos espectadores aumentó, inevitablemente, cuando se enteraron de la utilidad de los bienes que se transportaban, en especial los alimentos y vestidos. Muy pronto advirtieron lo vulnerable que era el tráfico a cualquier ataque que pudieran lanzar. Los caminos que conducían a los puestos más avanzados fueron los talones de Aquiles del Imperio y la riqueza del norte, y los guerreros chichimecas no tardaron mucho en aprovecharse de ello.

En los primeros meses de explotación de Zacatecas, las rutas más transitadas por los abastecimientos y la producción de plata fueron las de Nueva Galicia, Guadalajara, Iztlán, Juchipila y Nochistlán eran importantes terminales o estancias del nuevo tráfico. De tal región habían partido los descubridores de Zacatecas; de ellos procedían también la mano de obra (india, negra y blanca), la supervisión y los abastecimientos para la explotación de las vetas de plata: era el centro de colonización más cercano a Zacatecas y la sede del gobierno para las nuevas minas.

Sin embargo, este cuadro cambió rápidamente después de 1549 al abrirse nuevos caminos entre Zacatecas y la rica zona agrícola de Michoacán, del sur de Guanajuato y de Querétaro, y los crecientes abastos de ganado de esas tierras. Para 1551, el camino entre México y Zacatecas ya era muy transitado, y la nueva plata tuvo en tal ruta una conexión más directa con la casa de moneda de la capital virreinal y con el puesto de llegada de la frontera española, Veracruz. El camino México-Zacatecas, que pronto fue aun más importante debido al descubrimiento  de  grandes  depósitos de plata en Guanajuato (1554-1556), se convirtió en punto focal de la atención del virrey. Cuando la explotación de las minas del norte fue puesto en peligro por los ataques de los chichimecas, los principales esfuerzos defensivos del gobierno real se concentraron en este camino.

Partiendo de la ciudad de México, la ruta ya estaba bien definida hasta Querétaro, para el momento del descubrimiento de la plata de Zacatecas. Había un tráfico regular de mercaderes, funcionarios, ganaderos y ganado a través de esta provincia de Jilotepec, región que no ofrecía grandes dificultades al viajero. Los principales poblados y paradas de tránsito eran Cuautitlán, Tepeji, Jilotepec y San Juan del Río. Entre Querétaro y la posterior fundación de San Felipe había dos caminos principales que apuntaban a Zacatecas. Uno se dirigía directamente al noreste hacia San Miguel y luego a lo largo de la orilla oriental del Río San Miguel hasta San Felipe el otro iba hacia el norte, a partir de Querétaro, pasaba al este de Paso  de  Nieto (donde una rama se separaba hacia San Miguel), luego se volvía hacia el noreste a través del paso de Jofre (cerca de lo que después sería San Luis de la Paz), recorriendo los llanos llamados La Mohina y uniéndose con el otro camino en cierto punto, entre el río de los Sauces y San Felipe. Unidos, a partir de ahí, los dos caminos se dirigían entonces hacia el norte a través del portezuelo de San Felipe, hasta Ojuelos. Después el camino pasaba un punto conocido como Encinillas, considerado como la línea divisoria entre las audiencias de la Nueva Galicia y de México. De Encinillas, seguía a través de Las Bocas y Ciénega Grande (ambos fortificados  por  el  gobierno virreinal durante la década de 1570), luego avanzaba por el paraje del Cuicillo, a nueve leguas de Zacatecas, donde se juntaban con otro camino que, partiendo de Michoacán, se iba hacia el norte.

El virrey Mendoza prestó considerable atención al mejoramiento del camino de Zacatecas a través de la provincia de Jilotepec y a su terminación, más allá de Querétaro y San Miguel. Para Mayo de 1550, se estaban iniciando los trabajos de San Miguel “en el nuevo camino que esta abriéndose y esta destinado hasta llegar a Zacatecas”. En Julio del mismo año, un funcionario especial enviado a la zona de Jilotepec y de la Cuenca de Alfajayuca, para investigar los daños causados por los ganados a las tierras indias, recibió órdenes de verificar el avance del camino de Zacatecas y de ver que se construyera el puente en el camino de carretas de Tepeji. Entre 1550 y 1555, el camino de Zacatecas mejoro lo suficiente para que por él pudieran circular grandes carros, así como las carretas más pequeñas, que estaban en uso desde el principio del auge de Zacatecas.

Al oeste de las rutas de México-Zacatecas, Mendoza trató de mejorar los caminos importantes para el nuevo tránsito entre Michoacán y los puestos avanzados del norte. El 16 de Julio de 1550, envió órdenes al gobernador indio de Michoacán de que atendiera a la apertura y reparación de caminos entre Zitácuaro y Acámbaro, de modo de que por ellos pudieran circular carros. Esto tenía el propósito específico de transportar abastos de la región Zitácuaro-Tajimaroa a las minas de Zacatecas, y facilitar el retorno de metal que había de refinarse en los molinos de Zitácuaro. Tres meses después, esta orden se amplio para incluir a los caminos de Tajimaroa a Maravatío, Ucareo, Cimayo, Orirapúndaro y la estancia de Godoy y el camino real entre Maravatío y Orirapúndaro. Esto facilitaría los envíos de mercancías, de plomo y de otras provisiones de la ciudad de México a Zacatecas y los de alimentos desde Michoacán hasta las minas del norte.

Para fines de la década de 1550 se enviaban abastecimientos de Michoacán a Zacatecas al menos por dos rutas principales. Una de ellas, que recorría la zona Valladolid-Zitácuaro-Cuitzeo-Maravatío, pasaba por Acámbaro y luego se dirigía directamente al norte por Apaseo y Chamácuaro hasta llegar a San Miguel, donde se unía con la rama de San Miguel de la carretera México-Zacatecas. Otra ruta, que tocaba los pueblos y estancias de Michoacán-Guanajuato sobre una y otra márgenes del Río Lerma y al oeste de Acámbaro, pasaba rumbo al norte cerca de las minas de Guanajuato, y luego se desviaba hacia el noreste por el Valle de Señora (donde después se fundaría León), hasta lo que más tarde serían Lagos y Aguascalientes. Luego directamente hacia el norte hasta Zacatecas, uniéndose con la ruta de México en Cuicillo.

La apertura de las minas en Guanajuato a mediados de la década  hizo surgir varias importantes rutas accesorias a los caminos de México y de Michoacán antes mencionados. Una ruta que iba de este a oeste conectaba San Miguel con Guanajuato. Otra unía Guanajuato con el camino de Michoacán cerca de Silao. Guanajuato también quedó conectado con el camino real México-Zacatecas por una ruta norte-sur, la de San Felipe.

Desde el principio, los caminos Guadalajara-Zacatecas estuvieron lo bastante nivelados para permitir el paso de carretas, y con pocas mejoras pudieron servir al nuevo tránsito de grandes carros. En cambio, hubo que hacer considerables trabajos en el camino México-Zacatecas, y en algunos de sus ramales, antes de por ellos pudieran circular carretas y especialmente carros. Un ejemplo, probablemente típico de esta mejora de los caminos, fue la apertura de un ramal que llegaba al camino real de Zacatecas, procedente de las minas de Izmiquilpan, durante el año de 1551. La construcción de éste camino fue promovida por importantes mineros que estaban trabajando a la vez en Izmiquilpan y en Zacatecas: Cristóbal de Oñate, Luis de Castilla, Alonso de Mérida, Alonso de Villaseca, Rodrigo de Rivera y Pedro de Medinilla. Antes del 6 de abril del mismo año, apelaron así al virrey don Luis de Velasco: “Es muy necesario que este camino sea abierto y mejorado para que por él puedan pasar carretas, pues es una ruta muy importante”.

El 6 de abril, el virrey Velasco comisionó a Diego Flores, corregidor del pueblo de Atitalaquia, a investigar la petición de los mineros. Flores debía verificar la ruta exacta, Las herramientas y el equipo que se necesitaría; asimismo, con qué indios se contaría para el trabajo. El informe de Flores al virrey fue favorable y le fue presentado el 22 de abril, tal vez antes. Decía: “El dicho camino es muy deseable e importante para el servicio de Su Majestad y sus ingresos reales, además de ser ventajoso para los individuos que lo piden. . .”. La ruta sería más fácil, pues el camino pasaría por tierras no explotadas, y sin perjudicar los terrenos de los aborígenes. Los indios de Jilotepec y sus alrededores y los de Tula podrían realizar el trabajo si se les daban herramientas apropiadas. Pero era urgente terminar la labor para que pudiera utilizar el camino antes de que llegaran las lluvias.

Siguiendo las recomendaciones de Flores, el virrey nombró a Francisco Muñoz, residente en la ciudad de México y ex-intérprete de la audiencia, para que fuera a las minas de Izmiquilpan y comenzara el trabajo. Debía repartir las labores entre los  indios sobre una base justa y velar porque no se les hiciera daño ni tuvieran motivo de queja. Se les darían todas las herramientas; ellos sólo aportarían sus propias personas y no se les emplearía cuando necesitaran dedicarse a sus propias labores agrícolas. Al terminar el trabajo, se pagaría a los indios “de una manera justa”.

El salario de Muñoz, dos pesos de oro diarios, sería pagado por Cristóbal de Oñate  y las otras partes interesadas; llevaría una vara de justicia. También se ordenó a Muñoz que informara al gobernador y a otros indios notables de Izmiquilpan que debían edificar una posada para acomodar a los arrieros y a otros que viajarían por el nuevo camino, para evitar daños a la población indígenas.

El establecer posadas en los caminos nuevos fue una importante preocupación del gobierno desde el principio de la carrera hacia el norte. Tales posadas, habitualmente edificadas y regenteadas por indios o por estancieros, servían varios propósitos importantes. Su principal función era concentrar y organizar, según estrictas regulaciones oficiales, el aprovisionamiento de los viajeros para que no se vieran obligados a quitar alimentos, por la fuerza, a la población indígena o a las estancias. Otra finalidad era aportar lugares de descanso seguros a través de las extensas comarcas despobladas; a veces, las posadas servirían como guarniciones fortificadas para el tránsito. Otro motivo más era alguna ocasional ganancia monetaria.

A veces, las casas de comunidad de los indios eran utilizadas como paradas, donde los aborígenes ofrecían alojamiento y comida; los funcionarios indios tenían el deber de mantener abastecidos estos lugares.

Durante el mes de mayo de 1551, mientras el camino real México-Zacatecas avanzaba a través de los llanos de San Miguel, Cristóbal de Oñate y el nuevo convento de San Miguel recibieron concesiones para instalar posadas cerca del poblado. Los religiosos recibieron “un lugar para una posada en los Chichimecas sobre el nuevo camino que ahora se está abriendo, destinado a ir a Zacatecas, a cinco leguas del pueblo de San Miguel, donde se ha puesto una cruz y otros signos de posesión”. Fray Bernardo Cossín, guardián de San Miguel, había informado al virrey que el sitio no perjudicaría los intereses de nadie. La posada trabajaría en conformidad con una lista de precios establecida por el corregidor y el justicia de la provincia chichimeca y sería levantada, o al menos en su mayor parte, en menos de un año y medio. La concesión de Cristóbal de Oñate fue similar, y su posada estaría cinco leguas más allá de la de los frailes. Tendría espacio suficiente para una estancia y para la propia posada; se autorizó a Oñate a mantener allí ganado. Fray Bernardo de Cossín también había visto ese lugar, y lo declaró “sin perjuicio” para nadie.

En 1550, San Miguel y Querétaro ya estaba en pleno auge con el continuo tráfico de las minas de Zacatecas, esto hizo brotar muchas posadas nuevas en las provincias de Jilotepec y Chichimeca. Así, el 10 de septiembre de 1550, Bartolomé Gómez recibió licencia para regentear una posada entre San Miguel y Querétaro, en el camino de Zacatecas, “que se ha hecho ahora”. Esta posada estaba conectada con una concesión anterior para establecer una estancia; la posada fue declarada necesaria por causa del activo tráfico. Las condiciones fueron iguales a las de Oñate y los religiosos. El 25 de octubre de 1550, Juan Jaramillo encomendero de Jilotepec recibió concesiones para levantar tres ventas. Una de ellas estaría en el poblado de San Juan del Río; otra en el pueblo de Casagualcingo; la tercera, seis leguas más allá de una estancia de Cristóbal de Oñate. Todas bordearían el camino de Zacatecas. Se declaró que el principal objetivo de estos establecimientos era prevenir que los indios sufrieran daños a lo largo del camino.

Durante los años siguientes, se otorgaron mucho más licencias y concesiones para ventas, al ritmo del creciente tráfico y comercio. Alonso de Ávila Alvarado encomendero de Cuatitlán, recibió una de tales concesiones el 31 de agosto de 1555, con el fin explícito de prevenir robos y otros daños a los indios. Era un lugar de gran ajetreo, porque se hallaba en el camino que conducía tanto a Zacatecas como a las minas de Izmiquilpan. En su petición, Ávila Alvarado había dicho que los viajeros tenían la costumbre de parar en las casas del gobernador indio, de los principales y de los macehuales, para tomar sus alimentos y abastecerse sin pagar por ello. El virrey envió un investigador a buscar un lugar apropiado, y lo encontró en un corral de la plaza de Cuautitlán, que entonces fue cercada. Se reunieron los indios, y convinieron en que el sitio no perjudicaba a ninguno. Sobre esta base, el virrey dio licencia y concesión a Ávila Alvarado para una venta, estipulando que la debía mantener abastecida con “todo cuidado y con las necesarias habitaciones, establos y alimentos” y que vendería a los precios del arancel (lista de precios) que recibiría.

En 1555, los indios de Jilotepec informaron al virrey que estaban siendo molestados por los viajeros que iban a Zacatecas y que deseaban establecer una venta para librarse de esa carga. El 28 de diciembre de 1555, de acuerdo con la petición el virrey concedió al gobernador indio y a los principales, licencia para levantar una venta donde fuera más adecuado, para mantener abastecida con maíz y otras provisiones necesarias, y para vender a precios justos y moderados según la lista de precios que para ellos establecería el alcalde mayor. El arancel sería fijado en lugar público donde todos pudieran verlo.

La concesión virreinal de licencias para ventas siguió siendo rasgo importante del desarrollo del tráfico norte-sur. Unos cuantos años después de abiertas las rutas de Zacatecas, algunas de estas ventas llegaron a ser centros de defensa contra los ataques de los indios, complementando las casasfuertes de los ranchos ganaderos.

En los primeros años del auge argentífero del norte, gran parte del transporte por los nuevos caminos reales dependió de los omnipresentes y tradicionales tamemes. El sistema de tamemes continuó durante todo el siglo, pese a enérgicas prohibiciones del gobierno. La espalda del indio, el medio de transporte básico desde mucho antes de la llegada de los españoles, fue virtualmente indispensable para abastecer las minas del norte hasta que la cría de ganado y el uso más difundido de los carros lo disminuyeron (aunque nunca eliminaron) este primitivo uso de la fuerza humana.

De similar, aunque creciente importancia fue la recua de mulas. Los mercaderes indios desempeñaban el grueso del comercio cotidiano entre Zacatecas y las más cercanas fuentes de abastecimiento en Nueva Galicia y en Michoacán y generalmente dependían de la recua de mulas. Desde el principio los indios y algunos mestizos parecen haberse aficionado a la vida transhumana del comercio, sobre todo cuando contaron con bestias de carga, prefiriéndola a ocupaciones más sedentarias. También es natural que fueran intermediarios en el comercio de maíz, frijol, chile, algodón, calabaza y productos de maguey, alimentos básicos y prendas de vestir de las zonas más cercanas a los poblados indígenas. Un comercio de este tipo existía en los límites de la Gran Chichimeca entre tribus nómadas y sedentarias mucho antes del avance español a la frontera de la plata.

A lo largo del camino México-Zacatecas, Querétaro y San Miguel se convirtieron en los principales centros del transporte de carretas, tan esencial para la minería del norte. Según tradición, esta empresa transportadora debió su primer ímpetu al fraile Sebastián de Aparicio, llamado “el introductor del transporte de (los ricos metales de Zacatecas) en carros”. Aparicio demostró gran energía al promover un comercio que llegó a ser floreciente entre Querétaro y la región de Zacatecas, metiéndose él mismo a carretero para poner el ejemplo. Este comercio llegó a ser tan importante que el primitivo poblado de Querétaro se mudó a otro sitio donde pudiera aprovecharse mejor el auge comercial.

El cargamento más valioso de los carros y carretas era, desde, luego la plata que iba al sur, para ser refinada y acuñada; luego sería enviada de nuevo en carretas, a Veracruz y de allí, anualmente, por barco, a España. En cambio, las carretas que iban al norte llevaban a la creciente población de la frontera una gran variedad de abastos: equipo minero y otras herramientas, alimentos y ropa. Las licencias de embarque de mediados de la década de 1550, probablemente típicas del período, pueden darnos cierta idea de esta variedad de mercancías, que incluían seda de Granada, seda floja, arreos de Castilla, percal de Castilla, losas de zinc, seda mexicana, herraduras para caballos y mulas, camisas de lino, camisas de Ruán, ejes redondos, escardaderas, atún, barricas de aceitunas, aceite, cáñamo para cuerdas, clavos para herrajes, cuernos de vino, terciopelo (verde, blanco y marrón), tafetán, cenefas blancas y negras, cerrojos, cuentas, babuchas o zapatillas de mujer, fundas de espada, platos de metal, corchetas y ganchos, hebras de seda, machetes, fustanes blancos y marrones, dedales, almendras, calderos de metal, agujas finas, guantes, reatas, resmas de papel, tijeras, jabón, candeleros, botas de cordobán de Castilla, barricas de higos, telas de lana y de algodón, acero, telas de Ruán y de Holanda, dulces, cuchillos de Bohemia, sandalias de fibra, tafetán de Castilla, grandes agujas, tijeras de barbero y barricas de sardinas.

Un artículo importantísimo, básico para las operaciones de los fundidores era el azogue, sobre todo desde mediados de la década de 1550 cuando se introdujo en el país el proceso de amalgamación. Este azogue, llevado a las minas del norte en zaleas de oveja de medio quintal cada una, con un marco de madera, llegó a ser indispensable para la explotación de las vetas de plata. Por lo general, no se le enviaba en recuas, sino en carretas (salvo cuando el terreno no lo permitía), y con garantías de parte de los carreteros, de que sería entregado en Zacatecas antes de determinada fecha (de 20 a 27 días).

Al terminar la década de 1550, el comercio de Zacatecas se había vuelto un imán que atraía el tráfico de la mayor parte de la Nueva España. Desde Colima, desde Purificación y Guadalajara en el sudoeste, desde Michoacán, la ciudad de México, la provincia de Los Ángeles (Puebla), y otros lugares, mucha gente llevaba su mercancía al norte para aprovechar aquella fabulosa riqueza nueva. Se volvieron graves los problemas en aquel tránsito incesante y para prevenir daños a las poblaciones a lo largo de los caminos de la plata; el gobierno virreinal tuvo que regular varios aspectos de este tránsito, en interés tanto de los viajeros como de quienes vivían al borde del camino. Por ejemplo para transportar vino había que obtener una licencia, pero con órdenes estrictas de no vender a indios ni a negros; al llegar a las minas había que presentar los cuernos de vino para que el alcalde mayor viera si la cantidad no había disminuido en el camino. Había que obtener una licencia virreinal para todo embarque de mercancías, y debía manifestarse todo lo que llegara a las minas. Todos los carreteros y propietarios de recuas debían obtener una licencia. Quienes vendían provisiones a los viajeros habían de hacerlo a los precios fijados por el justicia o el alcalde mayor de la región, la multa por vender vino a los indios o a negros era de cinco pesos en oro fino.

Pese a las muchas licencias para ventas y regulaciones destinadas a proteger a los indios a lo largo de los caminos, cuando el virrey Velasco recorrió la provincia de Jilotepec en 1555 descubrió que los aborígenes aún padecían por causas del intenso tráfico que iba y venía de las minas. Este menoscabo del bienestar de los indios tenía dos causas: los viajeros se quedaban demasiado tiempo en los poblados que había a la vera del camino y solían dejar pastar a sus mulas, caballos y reses en tierras indias cuando paraban allí. El 4 de septiembre de 1555, el virrey intervino para impedir esta última práctica en uno de los pueblos del distrito, donde los indios informaron que muchos arrieros, carreteros y otros viajeros que se dirigían a Zacatecas, soltaban sus animales para que pastaran en sus huertos y maizales. Un arriero era conocido por eso, pues regularmente mandaba cinco o seis caballos a engordar en los plantíos de los indios que no estaban vigilados. Estos solicitaron ayuda al virrey, pidiéndole que impusiera castigos por la práctica, ejercida de día o de noche. El virrey prohibió esa actividad, estableciendo que todo transgresor sería multado con diez pesos en oro, además de pagar daños y perjuicios. Por cada cabeza de ganado se pagaría un real de plata de infracción diurna, y dos reales por infracción nocturna. El corregidor de la zona debía prestar especial atención al cumplimiento de este decreto.

Al aumentar el tránsito de Zacatecas causó daños, fue regulado y sus transportes fueron objeto de mejoras; al mismo tiempo ganaron terreno los ranchos ganaderos, paralelo y complemento de las nuevas necesidades del comercio, el aprovechamiento y las operaciones mineras. Hombres como Cristóbal de Oñate, Diego de Ibarra, Juan de Jaso, Francisco de Mendoza (hijo del primer virrey), Alonso de Villaseca (gran empresario y minero del período) y muchos otros rápidamente ocuparon la región de la sierra de Comanja (donde se abrieron minas a fines de la década de 1550),   desplazaron a los “chichimecas blancos”  de las tierras de Guanajuato, y llevaron la ocupación española por la carretera México-Zacatecas, a través de la provincia de Querétaro, al norte del pequeño asentamiento de San Miguel. Muchos de estos ganaderos, que también explotaban minas, aprovecharon sus nuevas estancias para las operaciones mineras, aumentando así el tránsito de carretas y recuas por toda la Gran Chichimeca. La intrusión española en tierras de los chichimecas se hizo evidente por doquier y creció durante la década de 1550; los aborígenes nómadas pronto dejaron de mostrar un interés puramente pasivo en estos acontecimientos.

Los guerreros de la Gran Chichimeca empezaron a rechazar la invasión hispanoindia de sus tierras en 1550. Sus primeras depredaciones, inmediatamente al sur de Zacatecas pronto fueron seguidas por otros ataques aún más al mediodía, en los caminos que cruzaban las sierras de Guanajuato. Cronistas contemporáneos (y documentos oficiales) colocan el principio de lo que llamaron la Guerra de los Chichimecas en el año de 1550, indicando una súbita y activa hostilidad de parte de los tribeños del norte. Sin embargo, esto fue verdad casi exclusivamente en el territorio de la audiencia de México. Como ya hemos indicado, las tierras que separaban a Guadalajara de la recién fundada Zacatecas nunca estuvieron en completa paz después de la Guerra del Mixtón, y pudo decirse que la Guerra de los Chichimecas, tal como afectó a la audiencia de la Nueva Galicia, no tuvo un principio tan súbito, pues fue, de hecho, una continuación de la Guerra del Mixtón.

El primer ataque grave, al que se atribuye el estallido de la Guerra de los Chichimecas fue obra de los zacatecos al parecer a fines de 1550, cuando hicieron una matanza de un grupo de tarascos que se encaminaban a Zacatecas llevando paños. Los atacantes mataron a los tarasco y se llevaron toda la mercancía. Esto ocurrió entre los ríos de Tepezala y un lugar llamado Morcilique. Pocos días después los zacatecos atacaron, tres leguas al sur de las minas de Zacatecas, a una legua de Cieneguilla del Monte, y robaron unos rebaños propiedad de Cristóbal de Oñate y de Diego de Ibarra.

Por entonces, unos guerreros de la “Nación” Guachichil, al este y al sur de los zacatecos, iniciaron una serie de depredaciones. Primero atacaron un rebaño propiedad de cierto Diego Alonso de Pedroso “en el nuevo camino que parte de Ojos Zarcos y sale donde hoy está San Felipe”, y el pastor fue muerto. En julio de 1551, los guachichiles atacaron una caravana de carretas propiedad de Oñate y de Ibarra, mataron al carretonero, un portugués llamado Pedro Goncales, a los negros y a cinco indios y se robaron toda la mercancía. Otras personas que iban en la caravana fueron heridas, pero lograron huir. Esto ocurrió entre Ciénega Grande y Las Bocas  (en estos dos puntos se levantaron más tarde respectivos presidios, para proteger el camino real de Zacatecas). En septiembre del mismo año, los guachichiles atacaron y mataron a un mercader llamado Medina, y con él a cuarenta tamemes que llevaban paños a Zacatecas. Toda la mercancía fue robada. Esta matanza ocurrió en un punto situado “entre Ojo Zarco y Las Bocas de la Palma Grande”, y fue el hecho que provocó el primer contraataque español.

La “nación” guamar de las sierras de Guanajuato también inició depredaciones en gran escala alrededor de 1551. Se hallaba más cerca de los asentamientos españoles, especialmente de las nuevas estancias ganaderas, y sus primeros asaltos fueron contra tales sitios y no contra el tránsito de los caminos. Primero se lanzaron contra una estancia perteneciente a Diego de Ibarra; todos los colonos fueron muertos y se perdió gran parte del ganado. Una incursión en mayor escala se efectuó contra el incipiente poblado de San Miguel; murieron catorce o quince personas y el ataque dio resultado al abandono temporal del puesto avanzado de San Miguel, que para entonces (1551) ya contaba con una misión franciscana dedicada a la catequesis y enseñanza de los chichimecas, tarascos y otomíes pacíficos, así como con un hospital y un colegio que se mantenían con rentas y productos del ganado. Los chichimecas pacíficos de San Miguel se trasladaron a San Antón (hoy San Antón de las Minas, cerca de Dolores Hidalgo), entre San Miguel y las sierras de Guanajuato; otros colonos se trasladaron al Mezquital (la región que después correspondería a Celaya). En este caso, los ataques fueron copuces, un grupo de los guamares, encabezados por un caudillo llamado Carangano se alió con otro grupo de guamares, al mando de Copuz el Viejo, pariente suyo, sus fuerzas unidas cayeron sobre una estancia perteneciente a García de Vega. Allí quemaron los edificios, asesinaron a todos los residentes y mataron cuatro burros sementales valuados en 400 o 500 pesos.

Todos estos ataques ocurrieron antes de que los españoles hicieran algo concertado contra los chichimecas. El nuevo peligro obligó a los viajeros a formar grupos mayores, bajo la protección de jinetes armados. En Zacatecas, Diego de Ibarra frecuentemente tuvo que enviar escoltas armadas para que los viajeros llegaran a salvo a su destino. Su socio en la fundación de Zacatecas, Baltasar Temeño de Bañuelos había de comentar más tarde que por entonces pasaban días sin que llegara nadie procedente del sur, por el peligro de viajar solo o en grupos pequeños; los viajeros que iban aislados esperaban en puntos seguros hasta que se reunieran grupos lo bastante grandes para defenderse, y luego seguían su viaje. Pero aun con estas precauciones, los chichimecas seguían atacando. En 1553 o 1554, por ejemplo, atacaron a cierto González Ávila, que con sus carretas avanzaba “en conserva” (en convoy); en la escaramuza murieron un español y tres indios, y se perdieron propiedades valuadas en más de 40 mil pesos de oro.